大佬们又投资了NMN? 甩不开的NAD+家族！

　　2020年已经到来,回首2019年,抗衰老、重返机体青春的市场火爆异常,这其中最亮眼的当属抗衰因子NAD+家族的各种保健品了,包括NR、NMN、NADH这些,这其中的来龙去脉,非常有必要深挖和盘点一下。

　　

 

　　NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,是人体内一种辅酶,据说跟衰老关系密切。因为科学家发现小鼠和秀丽隐杆线虫等动物随着年龄的衰老,体内NAD+的水平都下降了[1],人体试验中也有类似发现[2]。于是他们想到,提升NAD+水平或许能对抗衰老。

　　但是,我们常说缺啥补啥,在NAD+这里却是无效的。研究显示直接补充NAD+并不能缓解衰老症状[3]。因为直接补充NAD+不能被细胞吸收利用。于是,研究人员只能寻找一种间接的方法提升NAD+水平。因此,与之相关联的前体NMN、前前体NR、还原态NADH等形式的补充剂开始各领风骚。

　　这些NAD+补充剂自出现以来就被奉为“抗衰神药”,因为众多商界学界大咖站台,效果也不错,受到很多人的追捧。NR、NMN、NADH是目前补充NAD+的三种主要途径,今天我们就来梳理一下同样可以补充NAD+,它们究竟有何不同?

　　根正苗红NMN

　　NMN是烟酰胺单核苷酸的缩写,应用研究历史已有6年[4]。2013年经哈佛大学Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging(保罗·格伦衰老生物学中心)实验证实,NMN能够将哺乳动物寿命延长30%以上。

　　

 

　　哈佛医学院David Sinclair教授和他的团队

　　研究发现,补充的NMN进入到细胞内部之后,再消耗一个ATP,就形成了NAD+分子,这样能有效地增加NAD+在体内的含量,从而帮助人类自身修复DNA的损伤、延缓衰老。

　　

 

　　2016年,美国华盛顿大学日籍教授今井真一郎率领的研究团队在美国科学杂志《Cell Metabolism》上刊登了NMN的最新研究成果,其抗衰效果得到确认,开始尝试在人体上应用,至今有3年的人体服用历史。

　　

 

　　美国华盛顿大学今井真一郎教授

　　到2018年, 哈佛医学院David Sinclair教授在顶级学术期刊《CELL》上发布了NMN实验成果,再次证明了NMN的抗衰功能[5]。他在接受采访时说,他本人每天都服用1000mg的NMN,家人也都在吃,感觉自己年轻了很多岁。随即NMN被各大媒体及研究机构冠以“长生不老药”的称号。为此,David Sinclair教授还被《时代》杂志评为“全球最有影响力的100人”。从此NMN开始成为抗衰界的宠儿。

　　NMN这个产品相对来说容易生产,所以每个月都有大量新品牌涌入市场,但品质参差不齐,比较有代表性的品牌包括基因港、瑞维拓、赛立复等。

　　NMN爆火,离不开商业炒作,我们每天都能在网上看到许许多多的大佬名人跟NMN扯上关系,但根本无从考证,大多张冠李戴。就拿经常被拿来炒作的巴菲特,说其斥巨资投资NMN,却没有任何有力证据证明是事实。还有李嘉诚、潘石屹这些商界大佬吃的根本不是NMN。虽然这些都是炒作,但在营销上无疑是很有用的,未来或许还会出现许许多多的“巴菲特们”,这让笔者莫名有些担心,本是一个好东西,会不会被这种鱼龙混杂的宣传搞得大家不知道该相信哪些了呢?

　　虽然NMN目前很火,但因为各种未经安全检测的产品纷纷涌入市场,业界开始担心其安全问题(腾讯较真栏目就曾发过一篇关于NMN的较真鉴定),但至今并没有找到强有力证据证明其存在某种风险[6],于是一些负责任的商家为了保障其安全性而做了一些事情。

　　

 

　　基因港、瑞维拓、赛立复这三家代表性的NMN产品中,除了找不到瑞维拓有关安全性的证明,基因港和赛立复都在官方渠道有提供。

　　如基因港展示了美国FDA标准的GRAS认证,由于美国FDA对于NMN这类产品采取的是事后备案制,并不会在前期进行认证,而这个证书上又注明了是“自我认证”,所以这个证书时常被人诟病,但不能否认商家想证明产品安全性的初心。

　　

 

　　自我认证是GRAS三种认证形式中最宽松的一种,采用的形式是如果有人发出质疑,则成立专家小组的形式进行自我辩护。

　　基因港京东海外旗舰店截图

　　另外一家赛立复则展示了一份2016年由浙江省医学科学院进行的长期安全性检测,从细胞、基因等多个层面进行了8个月的检测(据业内人士透露8个月的安全检测是个很高的水准)。检测报告上显示是2017年拿到的报告,那个时候NMN还并未有产品进入中国,通过调查了解赛立复NMN中国上市的最早时间却是2019年8月份,这期间厂家是不是因为担心安全性问题而没有及早推出我们不得而知,但是就目前市场上来看这个报告的含金量还是比较高的。

　　

 

　　赛立复京东海外旗舰店截图

　　NMN一直因为其是NAD+的直接前体而被推崇为补充NAD+的最佳方式,但其实由于NMN在转化过程中需要酶NMNAT的帮助,还需要消耗ATP,所以转化率是受限制的[7] ,目前科学家们正研究提高转化效率的方法或者开发更高效的类似物。

　　名人加持NR

　　NR是烟酰胺核糖的英文缩写,它是NMN的前体,进入体内需要转化为NMN之后再转化为NAD+,作用机理与NMN基本一致,但因需要多次转化,因此转化效率要低于NMN。NR进入人体内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN,而线粒体内没有NPK1和NPK2的酶使NR转成NMN。更为关键的是,NR口服后,大部分并不是转变成NMN,而是被消化成了烟酰胺(NAM)。口服的NR在体内大部分被消化成NAM,依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制,所以补充NAD+的能力有限。

　　早在2004年就有相关研究证明NR在各种小鼠模型中能减轻与年龄相关的功能衰退[8],至今,其应用研究历史已有15年。但其实NR真正的人体服用时间是从2012年开始的[9],大概有7年的历史,已公布的人体安全实验也有4项。虽然先于NMN被应用但名气却不如NMN,大概是因为吸收率的局限吧。代表性的品牌有:ChromaDex公司的Tru Niagen,Elysium公司的Basis。

　　真正让NR名噪一时的其实是两个名人事件:

　　一个是2017 年,香港首富李嘉诚2500万美元投资了ChromaDex公司的Tru Niagen,在香港叫“乐加欣“,现在网上多偷换概念将其称作是NMN,其实不然。这个“名人效应”杠杠的,着实让NR火了一把,不过,结果似乎不怎么乐观,有媒体报道称ChromaDex 2019年第二季度净亏损高达775.50万美元,可见产品并不受欢迎。

　　

 

　　另一个就是今年年初,SOHO中国董事长潘石屹发布了一条微博,“我从来不相信保健品。但一个月前,麻省理工学院一位教授给我推荐一款他们学校研究出来的‘长生仙丹’,还没有上市。我问他吃了后什么感觉。他说,吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月,没有什么反应,发现自己指甲也长得很快。”配图是一家名为“Elysium”的美国公司生产的保健品,传言说是NMN,其实也是NR。

　　

 

　　两个大佬的加持让NR熠熠生辉,引来众人关注。

　　但NR除了转化率低,还有一个致命的弱点是无法进行生物合成,只能化学合成,生产过程中需要添加氯元素[10,11] 来保证其稳定性,这样合成的NR已经不是人体中天然的NR了,因此可能存在未知的安全风险。曾有报道称口服NR会有血管扩张、皮肤潮红等副作用。大概先天不足吧,所以NR作为一个补充NAD+的途径一直不温不火。

　　娇贵高效NADH

　　NADH是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的英文缩写,是NAD+的还原态。国际权威的医学健康信息平台美国WebMD网站介绍NADH就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)+氢(H)[12]。NADH进入体内后能够迅速分解为NAD+,这里与NMN和NR不同的是,NADH是分解反应,要容易得多,而NMN与NR要合成NAD+就难一些。由于NADH非常容易分解,转化为NAD+的效率是NAD+家族中最高的。

　　关于NADH的应用研究从1987 年就开始了[13],至今人体服用的历史已有30多年,根据FDA Adverse Event Reporting System(FDA不良事件报告系统)所载数据,以及多年用户反馈,至今还没有副作用报道[14],已公布的人体安全实验也有20项以上,但为什么市面上NR、NMN都得到大肆宣传,各种品牌不断涌现,而NADH却一直未有大量商家介入呢?其实成也萧何败萧何,究其根本原因还是在于NADH的稳定性问题很难解决。在国外,NADH已率先被应用于治疗多种疾病,但因为其非常不稳定,很容易降解,都只能现配现用,而且是直接通过静脉注射使用,这种方法很难推广,难于生产应用,所以成为了科学家们致力攻克的难题。

　　

 

　　(FDA对于NADH不稳定性的描述)

　　目前市面的NADH产品大多为舌下含片,长期稳定性和有效性受疑,舌下含片的这种服用方法是否存在安全风险也一直有争议。据了解,率先攻克稳定性问题、真正能做到长期稳定性的也是上文提到的赛立复,它采用一个叫Turn-A递送体系的特殊工艺,保证了NADH的长期稳定性和高效吸收。值得一提的是赛立复NADH获得了加拿大的NPN认证(在加拿大官网卫生部可以查询到相关信息)。

　　提这个NPN认证是为了说一下各国的保健品监管体系其实标准参差不齐,也是一个智商税的“重灾区”。据现有各国对保健品的监管法规情况,加拿大是全球对保健品监管最为严苛的国家之一,一个产品要上市,加拿大卫生部会对该产品配方进行严格审核,确保各原料成分在法定的天然健康产品目录内,原料的使用剂量在人体安全范围内,而且各原料搭配后也不会相互作用带来人体安全风险,经过长达一年左右的审批时间后授予NPN证书,方可上市。在这方面美国FDA只是事后备案制,而日本两极分化,只对特定保健食品进行严格监管,大部分产品可轻松上市销售,两国都远不及加拿大,所以能获得NPN证书,安全性含金量还是很高的。

　　需要强调的是就现有国内外市场来看,包括NMN产品在内,能够拿到这个NPN证书的寥寥无几。其实,NMN无法取得NPN认证,是因为没有被列入加拿大的天然健康产品的法定原料目录范围内,由此可见,对于NMN的安全性获得官方认可还是任重而道远的。

　　都在说抗衰老,但是真要较真哪个靠谱,肯定绕不开衰老的机理研究。2019年最新的衰老生物学教科书《Biochemistry and Cell Biology of Ageing》总结几十年来的衰老研究,把衰老机理归因于氧化自由基损伤和NAD+水平的下降这两大问题。NADH进入体内后能够高效分解为NAD+和氢,这样既提升了NAD+水平,氢也正是能够高效清除自由基的理想物质,似乎NADH同时解决了关乎衰老最核心的两个问题。由此可见,NADH在未来的抗衰市场将会占据重要位置。

　　长生不老这个愿望,自古就萦绕在人们心头。雄才大略如秦皇汉武,也都为这事儿交了不少“智商税”。也有人怀疑NAD+是妄想追求延寿抗衰者的又一笔智商税,但经过分析发现,NAD+家族虽然优缺点分明,但还是个个有料。所以我们面对新事物应该以严谨而开放的态度,既不要盲目跟风,也不要盲目否定,如果疫苗和抗生素的早期研发者也束手束脚,如今许多人也许活不到不惑之年。过去两个世纪的医学发展告诉我们,人类有能力打败使我们罹受痛苦的疾病,而假如我们专注于此,也许我们真能打败衰老的宿命。