十年磨一剑,李红良教授的非酒精性脂肪肝病研究之路

十年时间能干什么?知名科学家,武汉大学博士生导师、国家“万人计划”领军人才李红良教授给出的答案是——全力以赴做好非酒精性脂肪肝病研究。

十年来,带着推动中国心血管和肝脏代谢性疾病研究的信念,李红良团队一步一个脚印,在学术方面取得巨大成就,其关于非酒精性脂肪肝病研究的系列研究成果在国际上产生了重大的影响,为探明并解决威胁人类健康的重大临床问题做出了突出贡献。

从零开始

走上非酒精性脂肪肝病研究之路

推动中国的心血管和肝脏代谢性疾病研究、矢志献身科学研究和健康事业一直是李红良给自己定下的目标,他一刻也未曾忘记。

2006年,李红良到哈佛大学医学院从事博士后研究工作。导师问他,准备在这里呆多久?他答道,训练结束了我就回去。导师很是惊讶,还没有人一去就想好了要走的。

可是李红良就已经想好了,他说:“我希望自己学成后立马回到中国,推动中国的心血管和肝脏代谢性疾病研究。这么多年来,这个声音一直激励着我。人的梦想只有与家国天下紧密相连时,才能走得更远。”

李红良是这么想的,也是这么做的。2008年,李红良来到武汉大学人民医院,从零开始创建实验室与科研团队,紧密围绕国家生物医学重点领域发展规划、准确把握国际热点和难点,着眼于我国肝脏代谢性疾病等重大临床问题,利用科研平台作为研究工作的重要支撑,构建了包括基因修饰、动物模型、细胞与分子生物学及临床研究等十个研究平台,长期致力于非酒精性脂肪肝病、肝脏代谢及相关疾病研究。

学术之路一向是一条荆棘之路,而李红良选择的非酒精性脂肪肝病研究显然更为艰难。

据了解,李红良团队选择研究的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是临床上最常见且发病率逐年上升的主要慢性肝脏疾病之一,它是一种无过量饮酒史但产生代谢应激性肝脏损伤病症,可从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化,最终发展为肝癌、肝衰竭。

这种疾病不仅严重威胁人类健康,而且发病率颇高。据流行病学研究显示,非酒精性脂肪肝病全球患病率为25.24%,估计现患人群高达17亿。同时,非酒精性脂肪肝病常常伴随肥胖、胰岛素抵抗以及高血脂等并发症,显著增加罹患脑卒中、冠心病、高血压、慢性肾病、动脉粥样硬化等多种心脑血管疾病的风险,《自然》杂志曾连续发文呼吁高度重视脂肪肝病研究。为防止这类疾病继续对公众健康造成威胁及保障我国居民身体健康,李红良决定带领团队啃下这块硬骨头。

十年的兢兢业业换来了令人振奋的研究成果,李红良团队利用转基因和基因敲除小鼠、大鼠以及大动物,结合多维度临床数据发现、多组学分子机制挖掘、多靶点先导药物探索等手段,瞄准非酒精性脂肪肝病、肝脏缺血以及相关疾病等一系列严重威胁人类健康的重大疾病开展了系统性研究工作。系列研究成果多次发表在《自然·医学》(NatureMedicine)、《自然·通讯》(NatureCommunication)、《循环》(Circulation)、《肝脏病学》(Hepatology)、《美国科学院院报》(PNAS)等国际著名杂志上,共计140余篇。李红良团队关于非酒精性脂肪肝病研究的系列研究成果在国际上产生了重大的影响。

学术领域取得重大突破

推进实验室科研成果走向临床

据报道,特异性针对ASK1的抑制剂selonsertib(GS-4997)已经成功进入非酒精性脂肪肝炎的III期临床试验,是最有希望的非酒精性脂肪肝病候选药物。然而,GS-4997几乎完全抑制ASK1的活性,可能破坏ASK1正常生理功能,从而造成毒副作用。因此找到ASK1重要调节因子和非酒精性脂肪肝治疗潜在靶点,对于治疗非酒精性脂肪肝有重要意义。

针对这个方向,李红良团队近十年来围绕ASK1在非酒精性脂肪肝病中进行了系列研究,发现多个ASK1重要调节因子和非酒精性脂肪肝治疗潜在靶点,包括CFLAR、TRAF1、DKK3等,降低了直接抑制ASK1酶活性产生的毒副作用,为非酒精性脂肪肝及相关代谢性疾病的临床治疗提供了新的理论基础。

在李红良团队发表的论文中,证实TNFAIP3为非酒精性脂肪肝发生发展过程中关键的ASK1负调控分子。TNFAIP3能够通过在病理条件下对ASK1进行去泛素化来抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性,从而有效防止非酒精性脂肪肝及其并发症的发生发展。

为了进一步推进实验室科研成果走向临床,李红良团队还于2012年开始与华中科技大学同济医院心外科、湖北天勤生物科技有限公司合作,应用食蟹猴、恒河猴开展系列的肝脏代谢疾病的大动物的转化医学研究工作,并且首次发现ASK1二聚化抑制剂和ALOX12抑制剂ML355可分别作为非酒精性脂肪肝病和肝脏缺血再灌注损伤的先导药物,为后续新药开发及临床前研究奠定了重要基础。基于上述研究成果,已申请国家发明专利120多项,现已获得授权43项。

除了发现非酒精性脂肪肝治疗潜在靶点外,李红良团队在肝脏缺血再灌注领域也取得重大突破。

现阶段,晚期肝脏疾病最常用且有效的治疗手段就是肝脏切除和肝移植手术,而肝脏缺血再灌注损伤是上述手术过程中不可避免的并发症,会导致早期肝脏移植后器官衰竭,急慢性组织排异现象和器官损伤等。

缺血再灌注是1960年提出的概念,但在这个概念提出60年来,学界普遍认为疾病主要来源于再灌注时产生的炎症、氧化应激和细胞死亡,相应的干预措施收效甚微,且目前国际上仍无有效治疗手段。李红良教授团队在该领域实现突破。

为了找到肝脏缺血再灌注损伤的根本原因,李红良教授团队运用转录组学、蛋白组学和代谢组学联合分析,首次揭示了缺血阶段的脂质代谢紊乱是肝脏缺血再灌注损伤过程中的重要病变,其中,12-脂氧化酶(ALOX12)的上调和12羟基二十烷四烯酸(12-HETE)蓄积尤为显著,而炎症及细胞死亡均为脂质代谢紊乱的后续事件。研究证实,ALOX12-12-HETE依赖G蛋白偶联受体31显著促进缺血再灌注导致的肝脏损伤效应,而使用ALOX12小分子抑制剂ML355可有效缓解肝脏损伤。该研究同时建立了世界首例非人灵长类动物恒河猴肝脏缺血再灌注模型,系统并长期监测了ML355在肝脏缺血再灌注过程中及后期对肝脏的保护作用。

李红良团队的研究是肝脏缺血再灌注领域的重大理论创新,打破了过去60年对肝脏缺血再灌注的认知,提出肝脏缺血再灌注损伤的根本原因是缺血阶段脂质信号网络重构,使国际上研究者重新认识该疾病的根本发病机制。此项研究革新了肝脏缺血再灌注损伤的根本发病机制,填补了临床治疗肝切除及肝移植过程中缺血再灌注损伤的空白。

据了解,该研究已申请药物开发和临床应用专利4项,目前正进一步与药物开发公司合作开发相关疾病的临床药物。

通过十年研究之路,李红良及其团队已经取得了令外界瞩目的成就,但是他们依然在该领域奋斗,据李红良介绍,团队将继续拓展肝脏代谢疾病和相关疾病的临床转化研究及药物开发,以提供研究临床诊疗方案与开发新型治疗药物为主要目标,探明并解决威胁人类健康的重大临床问题,支撑院校相关学科发展与医学人才培养。

既要瞄准世界科技前沿,努力实现前瞻性基础研究重大突破,把论文发表在国际高水平杂志上;又要心系人民群众健康,致力于研究成果的临床应用和转化,切实解决人民群众的健康问题。李红良依然努力向着自己的梦想一步步前进。